Esclerose Múltipla e o vírus Epstein-Barr

‍Foto por Briana Tozour no Unsplash

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No dia 13 de Janeiro deste ano Bjornevik et. al. publicaram um importante artigo, na renomada revista Science, sobre a relação do vírus Epstein-Barr e a Esclerose Múltipla. Neste texto vamos revisar alguns conceitos básicos sobre a Esclerose Múltipla, tentando compreender o seu mecanismo fisiopatológico, para então entendermos os principais detalhes do trabalho realizado pelos cientistas da Universidade de Harvard e publicado recentemente na Science.

A Esclerose Múltipla é uma doença neurológica de característica inflamatória crônica e sem causa conhecida.

Nesta doença observamos a ocorrência de desmielinização, ou seja, destruição da bainha de Mielina, em diversos pontos do Cérebro e da Medula Espinhal. A bainha de Mielina está localizada ao redor dos axônios e possui importante função no mecanismo de comunicação que ocorre entre os neurônios. Quando temos lesões extensas na bainha de Mielina os axônios envolvidos apresentam dificuldade para manter a comunicação neuronal culminando na perda temporária da função naquela região específica neuronal. Por este motivo os pacientes geralmente apresentam sintomas deficitários como por exemplo diminuição da visão, perda de força, sensibilidade ou do equilíbrio.

O processo de desmielinização está relacionado com uma resposta inflamatória anormal, ou seja, um mecanismo mediado pelo sistema imunológico do próprio paciente.

No entanto, não sabemos exatamente qual é o gatilho responsável pela ocorrência desta desregulação do Sistema Imunológico. Na Esclerose Múltipla as células B e os seus progenitores ativados (Plasmoblastos), componentes do sistema imunológico, expressam uma substância chamada de a4 Integrina que permite a migração destas células desde a medula óssea até o Sistema Nervoso Central. Estas células possuem a capacidade de produzir anticorpos, ou seja, substâncias capazes de identificar invasores e iniciar a resposta inflamatória que visa eliminar vírus e bactérias. No entanto, na Esclerose Múltipla, estas células acabam direcionado a sua atenção de forma errada para a bainha de Mielina. Quando presentes no Sistema Nervoso Central os Plasmoblastos iniciam a produção de Imunoglobulinas. Por este motivo, um dos exames utilizados como auxiliar no diagnóstico da doença é a Pesquisa de Bandas Oligoclonais, ou seja, a pesquisa das Imunoglobulinas produzidas especificamente por estes Plasmoblastos que entraram e se instalaram no Sistema Nervoso Central. Estes anticorpos visam a destruição da bainha de Mielina causando o marco da doença: desmielinização. É baseado neste mecanismo que foi desenvolvida uma das principais medicações para combater a Esclerose Múlipla: terapia com anticorpo monoclonal CD20. Este tratamento visa diminuir a ação das células B envolvidas na gênese da doença.

Diversos estudos tentaram apontar a causa ou o gatilho que estaria associado com o início do processo de ativação e migração das células B e Plasmoblastos para o Sistema Nervoso Central. Um das hipóteses é a ocorrência de uma infecção viral, sendo o vírus Epstein-Barr (EBV) é a principal hipótese. O Epstein-Barr é um tipo de vírus da família Herpes que está associado por exemplo com doença chamada de Mononucleose. Após a infecção este vírus costuma permanecer latente nas células B durante a vida do indivíduo. Desta forma, a característica de envolvimento das células B tanto na infecção pelo Epstein-Barr quanto na gênese da Esclerose Múltipla são fatores que justificam a hipótese inicial da relação causal entre as duas patologias. Algumas das evidências prévias que corroboram esta hipótese são: presença do vírus Epstein-Barr em células B presentes no cérebro de pacientes com Esclerose Múltipla; aumento dos níveis séricos de anticorpos contra o Epstein-Barr (EBNA) em pacientes com Esclerose Múltipla; aumento do risco de Esclerose Múltipla após a ocorrência de Mononucleose. Assim, o estudo publicado recentemente na revista Science levantou justamente a hipótese de que a infecção pelo vírus Epstein-Barr poderia estar associada com o início da Esclerose Múltipla.

Neste estudo os autores fizeram uma parceria como o Exército Americano e acompanharam mais de 10 milhões de militares entre os anos de 1993 e 2013. Ao longo da sua carreira os militares faziam exames de rotina semestralmente. As amostras de sangue que sobravam eram armazenadas em um banco chamado de DoDSR. Os pesquisadores utilizaram estas amostras de sangue prévias para realizar diversas análises, dentre elas acerta da presença de anticorpos para o vírus Epstein-Barr. O próximo passo foi a identificação dos militares sem a ocorrência de infecção atual ou prévia pelo vírus Epstein-Barr. Ao longo dos anos também foi possível identificar quais pacientes tiveram o diagnóstico de Esclerose Múltipla e quais tiveram infecção pelo vírus Epstein-Barr. Vale salientar que a probabilidade de infecção por este vírus é de quase 95% da população adulta. Desta forma, os pesquisadores puderam identificar pessoas sem sinais de infecção pelo vírus Epstein-Barr e sem Esclerose Múltipla no início do estudo. Então os pesquisadores selecionaram todos os pacientes que desenvolveram Esclerose Múltipla ao longo dos 20 anos de estudo e comparam os achados com um grupo controle tentando manter os dois grupos o mais semelhante possível quanto a características como idade, sexo, raça/etnia, serviço militar e datas de coleta dos exames.

Durante o período de estudo 801 pacientes desenvolveram Esclerose Múltipla. O grupo controle foi selecionado de forma randômica e incluiu 1566 pessoas sem suspeita de Esclerose Múltipla. Dos 801 pacientes apenas 1 paciente possuía exames sanguíneos ao final do estudo sem sinais de infecção pelo vírus Epstein-Barr. A média entre a soroconversão (desenvolvimento de anticorpos contra o vírus Epstein-Barr) e o início dos sintomas de Esclerose Múltipla foi de 7,5 anos. No entanto, o estabelecimento de uma relação causal sempre é muito complexa e requer uma análise detalhada visando afastar possíveis fatores de confusão. Identificar a relação entre duas variáveis pode indicar correlação mas nem sempre causalidade. Por este motivo os autores tentaram agregar mais análises e informações ao presente estudo visando aumentar o seu poder analítico. Vamos revisar agora cada um destes detalhes.

Uma das hipóteses que poderíamos levantar é de que o risco de infecção pelo vírus Epstein-Barr e Esclerose Múltipla podem estar relacionados com parâmetros comportamentais e/ou ambientais. Visando analisar esta hipótese os pesquisadores buscaram a ocorrência da infecção concomitante pelo Citomegalovírus (CMV), que possui características de envolvimento populacional semelhante ao Epstein-Barr. Os achados demonstraram que a ocorrência de infecção pelo CMV não causou um aumento na desenvolvimento de Esclerose Múltipla, pelo contrário, ela foi associada com uma diminuição do seu risco. Este fato pode estar relacionado com uma diminuição no risco de infecção pelo Epstein-Barr após infecção pelo CMV.

Assim como outras doenças neurológicas a Esclerose Múltipla também pode iniciar anos antes de começar a causar sintomas mais evidentes. Este fato poderia levantar a hipótese de que a infecção pelo vírus Epstein-Barr identificada foi encontrada em um paciente já com a doença em evolução mas ainda sem sintomas. Para tentar avaliar a relação temporal entre a ocorrência da infecção pelo vírus Epstein-Barr e o início da Esclerose Múltipla os autores utilizaram a dosagem do marcador sNfL que aponta degeneração neuroaxonal, e que pode estar alterado até 6 anos antes do início dos sintomas da Esclerose Múltipla. Aqui, novamente, os autores observaram que o marcador não estava elevado antes da infecção pelo vírus Epstein-Barr, mas aumentou após a infecção nos pacientes que desenvolveram Esclerose Múltipla.

Outra hipótese seria de que a Esclerose Múltipla estaria associada com uma alteração imunológica que possibilitaria a infecção de forma mais fácil pelo vírus Epstein-Barr. Aqui os autores utilizaram uma ferramenta chamada de VirScan que consegue identificar praticamente todos os principais patógenos que afetam os humanos. Os autores observaram que não houve um aumento de risco de infecção nos pacientes com Esclerose Múltipla através deste teste.

Finalmente, podemos observar que este é um estudo muito interessante e que aplicou diversas testagens na tentativa de confirmar a hipótese de causalidade entre a infecção pelo vírus Epstein-Barr e a ocorrência da Esclerose Múltipla. Os autores concluem que existe uma associação muito forte entre a infecção pelo vírus Epstein-Barr e a ocorrência de Esclerose Múltipla. No entanto, ainda não está claro todos os mecanismos moleculares e celulares envolvidos com este processo. Esta evidência poderá abrir novas perspectivas de pesquisa para o tratamento e prevenção da Esclerose Múltipla. Em outro artigo sobre o mesmo tema, no mesmo número da Science, Steinman et al. deixa os seguintes questionamentos ao final do seu artigo: uma vacina contra o vírus Epstein-Barr poderia prevenir a Esclerose Múltipla? As células B que ficam latentes dentro do líquor no Cérebro poderiam ser alvo de tratamentos específicos? Tratamentos específicos para o vírus Epstein-Barr poderiam agregar valor para o tratamento da Esclerose Múltipla principalmente nas suas fases iniciais? E finaliza:

“agora que o gatilho da Esclerose Múltipla foi identicado, talvez possamos erradicar a Esclerose Múltipla.”

Amém!

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Referências:

1. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Bjornevik et al., Science 375, 296–301 (2022).

2. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Steinman et. al. Science, 375 (6578).

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Autores:

Dr. Fabrício Kleber

Acad. Luísa Stradioto Sartor

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Publicado originalmente em 2022 na plataforma Vitallogy.